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疾患について

成人チアノ-ゼ性心疾患患者の問題点と管理

チアノーゼ型先天性心疾患は、慢性の組織低酸素、右左シャントを伴う血行動態そしてこれに付随した赤血球増加により全身諸器官の慢性的な異常を生じる。特に成人期には、中枢神経系、血液細胞、血液凝固系、ビリルビン代謝、コレステロール代謝、全身の血管、心筋、冠循環、尿酸代謝排泄、腎臓の形態、機能、呼吸、運動に対する反応性、四肢、指、長管骨など全身多臓器の異常を伴う(1)。

血液学的異常
赤血球増加、エリスロポエチン高値、過粘度症候群、出血凝固異常、肺内出血、喀血

中枢神経系の異常
脳膿瘍、脳梗塞、脳内出血、神経機能の発達異常

ビリルビン代謝異常
胆石、胆嚢炎

末梢循環障害
末梢動脈拡張、毛細管拡張、新生血管増生

冠動脈・心筋障害
冠動脈拡張、冠動脈血流予備能低下

呼吸・酸素消費異常
運動に対する心肺機能異常反応

尿酸代謝異常
尿酸値高値、痛風性関節炎

腎合併症
蛋白尿、糸球体毛細血管拡張と糸球体の肥大、メサンギウム細胞・傍糸球体部細胞のびまん性肥大、糸球体硬化症

四肢長管骨の異常
ばち状指、肥厚性骨関節症

エリスロポエチンは分子量34,000の糖蛋白質で、腎皮質の傍糸球体装置で産生されると考えられ、貧血では分泌が亢進し赤血球産生を促進し、赤血球増加では分泌が低下する。慢性低酸素状態にあるチアノーゼ型先天性心疾患では、エリスロポエチン分泌が常に上昇しており、骨髄造血機能を亢進している。このため、この疾患では赤血球数が増加し、組織への酸素運搬が維持されることになる(2)。この疾患では血球成分のうち赤血球のみの増加をともなう。赤血球、顆粒球、血小板、血漿の増加をともなうpolycythemia vera(真性多血症、真性赤血球増加症)とは異なり、反応性赤血球増加症である。従って、正確には多血症ではなく赤血球増加症と呼ぶべきである。また、この疾患では赤血球数がチアノーゼの程度から推定される妥当な値より過剰に増加することがある。この疾患では血液の粘稠度が高く、このために腎臓のレセプターへの酸素運搬が減少すると過剰のエリスロポエチンが放出されると推測されている(3) 。

多血症の症状および診断
(A) 過粘稠度症候群
血液の粘稠度は血漿自体の粘稠度、血漿蛋白濃度、血液細胞成分の分散度、血管壁性状などに左右されるが、赤血球数、赤血球形態も血液粘稠度に大きな影響を与える。チアノーゼ型先天性心疾患は赤血球数が多く、ヘマトクリット値が高値であるため、その程度に応じ血液粘稠度は上昇する。赤血球増加は代償性と非代償性に分けることができる。代償性とはヘマトクリット値と血清鉄の値が均衡している状態、非代償性とはヘマトクリット値に比べ血清鉄が欠乏した状態を指す(4)。特に、低色素性小球性貧血の場合、赤血球形態は球形となり硬度が上昇し、血管内を通過する際の血球の被変形能を低下させる(5)。従って、鉄欠乏性貧血は血液粘稠度をさらに上昇させ、全身の循環障害、血液酸素運搬能低下を招来し、脳血管障害(脳血栓)の危険を増加させる。さらに、頭痛、めまい、視力障害(複視、ぼやけ)、耳鳴り、易疲労感、筋肉痛などの過粘稠度症候群の出現を容易にする。一般的にヘマトクリット値が65%を越える場合に過粘稠度症候群を認めるが、代償性赤血球増加の場合は症状が殆ど無いか、軽度であることが少なくない。逆にヘマトクリット値が65%以下であっても非代償性赤血球増加の場合は、中等度以上の過粘稠度症候を伴うことが少なくない。赤血球増加の際の瀉血の適応はヘマトクリット値だけではなく、過粘稠度症候の有無による。非代償性赤血球増加の場合あるいは脱水を伴う場合には、鉄剤の投与、脱水の補正を行うだけで過粘稠度症候が消失することが少なくない。また、消化器、性器、泌尿器系の多量の出血など鉄欠乏状態が予測される場合は過粘稠度症候群を生じやすいので注意を要する。頻回の瀉血は鉄欠乏性貧血に傾く理由から避けるべきである(3) 。

(B)出血凝固系異常
チアノーゼ型先天性心疾患では、血小板減少、血小板機能異常、von Willebrand因子およびその他の凝固因子の減少など出血凝固系異常がしばしば認められる(6,7)。また、赤血球増加に伴い血管内皮のshear-stressが上昇し、血管内皮細胞を介する一酸化窒素、プロスタグランヂンの産生が亢進する。このため、細動脈拡張、組織毛細血管の増生を伴う(3,8)。チアノーゼ型心疾患では、これら出血凝固系異常および細動脈拡張、組織血管の増生の両者が相まって皮下出血、鼻出血、歯肉出血などの出血傾向、および周術期の出血を含む外傷性出血傾向を引き起こす。また、肺内出血も生じやすくこの場合は致命的となりうる。なお、検査上の問題として、ヘマトクリット値が55%を越える患者では血漿量が少ないので凝固系検査の際一般的なクエン酸量では検査結果が正確でないことが少なくない。この場合は、抗凝固剤の量を以下の補正式に従い計算する。抗凝固剤の量=(100-Hct)/(595-Hct)(3)。

(C) 喀血
肺出血は、肺外出血(喀血)と肺内出血に分けられる。肺出血は肺血管閉塞性病変を伴ったチアノーゼ型心疾患(Eisenmenger症候群)では頻度が高く、程度も重いことが多い。この疾患では出血が肺動脈血栓閉塞に伴うあるいは肺動脈瘤の破裂に基づくことがあり、大量出血による突然死の危険性も高い。肺血流減少性疾患、フォンタン術後、主要体肺動脈側副動脈を伴う心室中隔欠損兼肺動脈閉鎖では、発達した側副血行路から出血することが少なくない。これら疾患での軽度の喀血は稀ではない。喀血は肺外出血であり、その量と肺内出血量は相関しない。そこで、喀血時に頻呼吸, チアノーゼの増強などの呼吸器症状を認める時には胸部X線を撮影し、広範な出血が疑われる場合は、CT検査により肺内出血の程度を診断する。側副血行による出血が強く疑われる場合は、心臓カテーテル検査、コイル栓塞治療が有効な場合があるが、心臓カテーテル、気管支鏡検査は元来出血凝固系異常のあるチアノーゼ型先天性心疾患では出血を助長する危険性が高い上に出血部位の同定に有用でない事が多いため、一般的には勧められない。特に、肺高血圧を伴うEisenmenger症候群では禁忌である(9)。

中枢神経系の異常
チアノーゼ型先天性心疾患にみられる中枢神経系障害には、脳膿瘍、脳梗塞、奇異性血栓、脳内出血、神経機能の発達異常などの問題があるが、ここでは、脳血栓について取り上げる。成人チアノーゼ型先天性心疾患患者はヘマトクリット値が高く、脳血栓を生じる危険性が高いという理由から頻回に瀉血を行われる事が少なくない。脳血流量は、血管径、血液粘稠度などに依存するが、血液粘稠度の影響は比較的低いと考えられている。鉄欠乏性貧血の有無に関わらず、これらの患者での脳血栓発生率は数%程度と極めて低い(10)。また、高地生活を送る人はヘマトクリット値が高く、血液粘稠度も高いが、脳血栓の頻度は低い。従って、赤血球増加単独では脳血栓の危険因子ではないと見なされている。乳幼児チアノーゼ型先天性心疾患では時に脳血栓を認め、成人より脳血栓の頻度が高いとされているが、これは乳幼児は鉄欠乏性貧血、脱水を起こしやすいことと関連があるとの推測がなされている。また、乳幼児では静脈洞血栓が多く、成人の脳血栓形成機序とは異なる可能性がある(11)。

ビリルビン代謝異常
ビリルビンはヘモグロビンを母体として主として網内系で作られ(非抱合ビリルビン)、大部分が肝細胞内でグルクロナイド抱合され(抱合ビリルビン)胆汁中に排泄される。従って、胆道系内のビリルビンは95%以上が水溶性の抱合ビリルビンである。赤血球増加のあるチアノーゼ型先天性心疾患では肝臓でのビリルビン処理能を越えたビリルビンの過剰生産が起こり、胆道系内の非水溶性の非抱合ビリルビンが増加する。この結果胆嚢内にビリルビン石が生じやすく、胆嚢炎の併発も少なくない。心内修復手術によりチアノーゼ、赤血球増加が解消した後でも、急性胆嚢炎を認めることもある。また、急性胆嚢炎は、グラム陰性菌による菌血症を伴うことがあり、心内膜炎の合併にも注意が必要である。

末梢循環障害
チアノーゼ型先天性心疾患は、末梢血管が非常に発達しているため、手術時に大量の出血を伴うことが有ることは以前より知られていた。この疾患では赤血球増加、血液粘稠度増加に基づくshear stressの増大により、血管内皮を介して一酸化窒素、プロスタグランジン分泌亢進が起こり、末梢動脈拡張が生じる。さらに、血管新生が盛んで全身の末梢血管が増生する。これらの末梢血管床の発達は、慢性的な組織低酸素状態に対する二次的な反応と考えられる。ヘモグロビン由来のシスチンから放出される一酸化窒素も末梢血管のvascular toneの調節に関与しているとされるが、赤血球増加がこの経路にどの程度関与しているかは今のところ明らかではない(12)。


冠動脈・心筋障害
冠動脈の太さは冠動脈潅流部の心筋細胞重量に依存する。しかし、成人チアノーゼ型先天性心疾患では、心筋細胞肥大が無くとも、冠動脈拡張(時に瘤状となる)、蛇行が認められる。この疾患での冠動脈拡張は、末梢血管拡張の発生機序と同様と考えられ、この冠動脈拡張、冠動脈血流量増加は組織の慢性酸素欠乏に対する適応と考えられる。しかし動脈血酸素飽和度の高度低下例、心筋肥大例、あるいは酸素需要の高い状態では、それに見合う酸素は供給されない。この疾患の冠動脈血流量は安静時、負荷時ともに対照と比べ増加しているが、冠血管予備能は明らかに減少しており、これは疾患の心筋肥大程度と無関係と報告されている(13)。


運動に対する心肺の特異的反応
チアノーゼ型先天性心疾患では安静時に呼吸数の増加、動脈血二酸化炭素濃度の上昇を認める(14) 。さらに、運動時には正常と比べ運動開始後早期に呼吸数が増加する。この疾患では運動時の体血管抵抗低下に伴なう右左シャント量の増大、動脈血酸素飽和度の低下、動脈血炭酸ガス分圧の上昇、末梢低酸素状態に基づく代謝性アシドーシスが生じる。呼吸数増加にもかかわらず動脈炭酸ガス分圧は一定か、やや増加しているため、運動時に見られる早期の多呼吸は、血液酸塩基平衡を一定に保つための二次的反応と考えられている(15)。 この疾患では多呼吸が心臓機能分類の主な決定因子となるため、NYHAとは異なる独自の心臓機能分類を採用している施設が少なくない。 酸素消費量は肺血流量と肺動静脈酸素飽和度較差に依存する。正常では酸素消費量は中等度の運動開始直後に急激に増加し、その後は徐々に増加、そして3分以内には安定状態となり以降殆ど一定となる。初期の増加は、心拍出量増加に伴う肺動脈血流量の急激な増加と骨格筋由来の低酸素飽和度静脈血の流入による静脈血酸素飽和度の低下に基づく。その後の緩やかな増加は運動の強度に応じた心拍出量増加と肺動静脈酸素飽和度の較差増加による。チアノーゼ型先天性心疾患ではこれと異なり、運動開始早期には酸素消費量増加が少ないか殆どなく、増加開始時期も正常と比べ遅い。この特異的な反応は、主に運動時の肺血流量増加が少ないためと考えられている。また、酸素消費量増加開始後もその増加は緩やかで安定状態となるまでに時間を要する。患者によってはごく軽度の運動でさえも安定状態に達しない例もある(16) 。この疾患に認められる運動後の回復時間の遅延は、運動中止後のクレアチニン燐酸の再合成遅延によると考えられている(17) 。この疾患では安静時の血中乳酸値は正常で、運動中も正常と比べ有意な上昇はない。しかし、運動中の骨格筋内乳酸値は上昇し、pHが有意に低下するとされている(18)。従って、組織低酸素、骨格筋内乳酸値上昇も、運動耐容能を大きく制限する因子の一つと考えられている。


尿酸代謝異常
チアノーゼ型先天性心疾患では高尿酸血症がしばしば見られ、年齢とともにその頻度は上昇する。また、血清尿酸値はヘマトクリット値と相関している(19)。高尿酸血症の原因は、赤血球増加に基づく尿酸産生増加、腎クリアランスの低下とされていたが、成人では尿細管での尿酸再吸収の増加が主な原因と考えられるようになった。 高尿酸血症は尿酸腎症の原因となりうるが、チアノーゼ型先天性心疾患では腎障害を起こすことは殆どなく、腎の尿酸結石も稀である。時に痛風による反復性関節炎がみられる。しかし、尿酸値から予想されるほど高頻度に痛風性関節炎を起こすことはない。臨床的には原発性痛風や二次的高尿酸血症に基づく痛風性関節炎と同様でcolhicineが著効を示すが、痛風結節、多量の関節液貯留は少ない。


腎合併症
チアノーゼ型先天性心疾患の腎臓合併症は機能と形態の異常が認められる。機能異常には高尿酸血症、タンパク尿、糸球体硬化症が含まれ、この内高尿酸血症、タンパク尿は高頻度に認められている。この疾患では糸球体濾過量正常、腎血漿流量の減少、filtration fractionの上昇を認めるが、これは糸球体内血圧の上昇を意味する。この疾患では赤血球増加を伴なうため、高粘稠度の血液が糸球体輸入細動脈から輸出細動脈に濾過される。この結果糸球体内静水圧が上昇し、タンパク尿を生じると考えられている(20)。これら患者の瀉血後にアルブミン尿が明らかに減少するという事実はこのことの裏付けとされている。チアノーゼの続発症として糸球体硬化症が起こることがある。糸球体硬化症ではタンパク尿が初発症状であるが、徐々に糸球体硬化所見が進行し糸球体機能低下、さらに尿毒症、乏尿、無尿といった腎機能不全を招くことが有る。しかし、この疾患では腎不全の頻度は低いとされている。また、近位尿細管の機能異常も指摘されている(20)。組織学的には、糸球体毛細管拡張と糸球体の腫大、メサンギウム細胞、傍糸球体部細胞のび漫性の増殖、メサンギウム基質の増大、拡大が認められ、糸球体硬化所見を認める場合もある。腎機能低下例では糸球体硬化所見が著明である(21)。毛細血管拡張は全身の血管拡張と同様の発生機序と考えられている。糸球体細胞増加に関しては現在では以下の様な考え方が報告されている。一般的に骨髄の巨核球は静脈から肺動脈末梢血管へ流れ、そこで血小板を産生する(22)。しかし、チアノーゼ型先天性心疾患では右左シャントが存在するため、多数の巨核球が肺をバイパスし直接全身の動脈系に流入し、腎臓などの末梢血管に取り込まれる。ここで巨核球内のPDGF(platelet derived growth factor), TGF-beta(transforming growth factor)などが多量に放出され、局所の細胞増生を促すという(23) 。


四肢の異常
ばち状指は、チアノーゼ型先天性心疾患でよく認められる。初期の変化は、爪、爪周囲の軟部組織の肥厚であり、その後結合組織の増生、コラーゲン線維の沈着、血管拡張、リンパ球、形質細胞の浸潤などが起こる。(24)一般的には、ばち状指は自覚症状に乏しい。肥厚性骨関節症は、長管骨の遠位端に始まり、組織学的には骨膜、滑膜、周辺組織の浮腫、円形細胞浸潤を伴う。成人チアノーゼ型先天性心疾患患者の約1/3に、肥厚性骨関節症を伴うと推測され、その症状は軽度から高度の自発痛、圧痛である。診断は骨X線での、骨膜の不整、肥厚を認めることによる。これらの増殖性変化は、腎臓での細胞増生と同様、巨核球、血小板と関連すると考えられている(25)。

引用文献

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文責:丹羽 公一郎